肥胖的发病率持续上升，已成为主要的全球健康问题。肥胖会增加许多疾病的风险，包括糖尿病、心血管疾病、高血压、高脂血症、肿瘤等，而这些疾病中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus ，T2DM）与肥胖的相关性最强。预计到2025年，肥胖相关糖尿病的患病率将翻一番，可达3亿人。因此，了解肥胖相关2型糖尿病的发病机制具有重要意义。

  近日，吉林大学白求恩第二医院内分泌中心王彦君/陈琰教授团队探讨了肥胖与非肥胖T2DM患者血浆外泌体蛋白组的差异，取得研究成果发表在 Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity。

背景

外泌体是细胞外囊泡的一种亚型，直径为30 - 150nm，在细胞间通信中发挥重要作用。来自脂肪细胞、尿液、血浆外泌体的蛋白质组学分析已被用于疾病早期识别的生物标志物，并了解疾病的发病机制。本研究旨在鉴定可能参与肥胖相关T2DM发生发展的血浆外泌体差异表达蛋白（DEPs），为参与肥胖相关的2型糖尿病的发病机制提供新的信息。

研究方法

从肥胖和非肥胖T2DM患者的血浆中分离外泌体。采用无标记定量质谱分析对肥胖患者与非肥胖患者的差异表达蛋白进行鉴定，并进行生物信息学分析，包括GO注释、KEGG分析、亚细胞定位预测、转录因子分析和蛋白-蛋白相互作用(PPI)预测等。

结果

与非肥胖患者相比，肥胖患者中有2个显著上调的蛋白（C9和PON1）和5个显著下调的蛋白（HPX、A1BG、CFHR1、ANG和CALM）（如图1）。KEGG分析表明，胰岛素信号通路是与差异表达蛋白显著相关的通路之一。DEPs主要定位于细胞外空间（7个细胞中有5个）（如图2）。HMG-box和NF-Y beta可能调控NF的转录。C9、PON1、HPX、CFHR1均存在于PPI网络中（如图3）。这些蛋白可能在与肥胖相关的2型糖尿病的发生发展中发挥了关键作用。

Figure 1 Identification of differentially expressed plasma exosome proteins. (A and B). A label-free quantitative mass spectrometry analysis was performed and identified 2 significantly upregulated proteins and 5 significantly downregulated proteins in obese patients with type 2 diabetes. (C). Heatmap of differentially expressed plasma exosome proteins.

Figure 2  Characterization of the differentially expressed proteins. (A) Prediction of the subcellular localization of the differentially expressed proteins. (B) Left: Domain enrichment bubble chart. Right: Domain enrichment circle diagram. The first circle represents the top 20 enriched domains. The second circle reprensents the number of the proteins with the corresponding domain. The third circle represents the number of upregulated or downregulated proteins. Blue represents upregulated proteins. Green represents downregulated proteins. The fourth circle: rich factor value of each domain.

Figure 3 Transcription factor analysis and establishment of the protein-protein interaction network. (A) Transcription factor analysis identifies HMG-box and NF-Y beta may regulate the transcription of the differentially expressed proteins. (B) A protein-protein interaction network. Blue represents upregulated proteins. Green represents downregulated proteins.         

结论

研究发现了肥胖糖尿病患者与非肥胖糖尿病患者血浆外泌体DEPs，我们的研究结果可能为肥胖相关2型糖尿病的病因学和肥胖相关2型糖尿病早期诊断的潜在生物标志物提供新的信息。

专家简介：

王彦君

教授 医学博士 博士后 博士研究生导师

吉林大学白求恩第二医院内分泌中心主任

中国微循环学会周围血管疾病专委会糖尿病足学组委员

中国研究型医院学会糖尿病足学组委员

中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会委员

吉林省健康管理学会第一届糖尿病专业委员会副主任委员

吉林省抗癌志愿者慢病分会糖尿病防治专委会副主任委员

吉林省慢病防控学术联盟副主任委员

吉林省医学会糖尿病专业委员会常委

吉林省医学会内分泌代谢疾病医师协会委员

吉林省医学会内分泌专业委员会委员  

主要研究方向是糖尿病及其并发症发病机制和新诊疗进展。主持和参与国家级和吉林省科技厅医药办重大项目、自然科学基金项目、医学专项等科研课题多项。迄今发表论文40余篇。科研成果曾受邀美国糖尿病科学年会和欧洲糖尿病科学年会交流及国际糖尿病和腾讯视频专访。

专家简介：

陈琰

医学博士 博士后 副教授 硕士研究生导师 美国斯坦福大学访问学者

吉林大学白求恩第二医院内分泌中心亚泰院区副主任

吉林省健康管理学会糖尿病青委会主任委员

吉林省医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员

吉林省营养学会糖尿病营养康复委员会常务委员

吉林省医学会糖尿病学分会教育与管理学组委员

吉林省健康管理学会中西医结合肥胖与体重管理专委会委员

主要研究方向是肥胖、2型糖尿病及其并发症的分子病因学研究；糖尿病肾病蛋白质组学及代谢组学研究；糖尿病临床大数据挖掘和精准诊疗决策研究。主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金等国家和省部级科研课题多项，发表学术论文60余篇，其中SCI收录20余篇，相关成果多次受邀美国糖尿病科学年会及中华医学会糖尿病年会大会发言和壁报交流，获吉林省科技进步二等奖2项。指导吉林大学临床医学本科生获国家级大学生创新项目优秀结题奖。主持和参与教改课题3项，发表教学论文5篇。